27.03 Создана карта регуляторных последовательностей ДНК
Попутно исследователи подтвердили известную теорию о том, что болезнетворные мутации чаще всего приходятся не на сами гены, а на последовательности, регулирующие их активность.
Когда мы говорим о генах, то обычно подразумеваем последовательность ДНК, кодирующую некий белок. Вот ген инсулина, вот ген коллагена, вот ген какой-то протеазы (фермента, расщепляющего другие белки) и т. д. Однако все мы — существа многоклеточные, и наши «многие клетки» порой резко различны: сравните нейрон с клеткой кишечного эпителия и почувствуйте разницу. А ведь в каждой нашей клетке гены одни и те же. А ведь именно гены во многом определяют строение и функции клетки… В общем, становится очевидно, что разные гены в разных клетках работают по-разному. Кроме того, не будем забывать, что клетка сама по себе проходит весьма насыщенный путь развития, и в течение жизни активность её генов опять же меняется.
То есть мы приходим к мысли о существовании регуляторов, выключателей, включателей и переключателей, которые меняют активность генов в течение жизни клетки, в зависимости от её специализации и текущих условий внешней среды. Действительно, такой регуляторный аппарат существует, и он воистину огромен. ? регуляция генов во многом опирается на особые последовательности в самой ДНК, которые не несут информации о белках, но сами являются сигналами для специальных белков, кои, провзаимодействовав с ДНК-регуляторным элементом, усилят или ослабят работу гена. Такими последовательностями в ДНК являются, например, промоторы, без которых транскрипция вряд ли может начаться, и энхансеры, могущие располагаться довольно далеко от управляемого гена, но тем не менее оказывать на него сильнейшее влияние.
Пример работы регуляторных областей в ДНК: промотор (3) связывает РНК-полимеразу (1), но начать транскрипцию ей мешает белок-репрессор (2), связавшийся с другой регуляторной последовательностью, оператором (4). (?ллюстрация Wikipedia.)
Всё это долгое предисловие нужно нам для того, чтобы в полной мере проникнуться значением работы, выполненной международным исследовательским консорциумом FANTOM (Functional Annotation of the Mammalian genome), возглавляемым японскими учёными из института RIKEN. Суть их результатов можно выразить в короткой фразе: исследователям удалось построить почти полную карту регуляторных ДНК-элементов человеческого генома.
Вот несколько сопутствующих цифр: проект FANTOM начался в 2000 году, в него вошли свыше 250 специалистов, преимущественно в клеточной биологии и биоинформатике, представляющих 114 научных центров более чем в 20 странах. Регуляторные последовательности искали с помощью кэп-анализа экспрессии генов (CAGE), разработанного в RIKEN. Не вдаваясь в подробности этого метода, скажем лишь, что он как раз позволяет «ловить» последовательности, регулирующие транскрипцию, причём работает даже с не слишком активными в этом смысле генами. Кроме того, CAGE позволяет иметь дело с не очень большим исходным количеством клеток.
Учёные работали с колоссальным числом клеток, как человеческих, так и мышиных. Результат: описано 180 000 промоторных последовательностей и 44 000 последовательностей-энхансеров. Вся эта масса данных обрушилась на научные журналы, по результатам исследования вышло 18 статей в самых разных изданиях, включая Nature, Blood, BMC Genomics и пр.
Необходимо подчеркнуть, что речь идёт именно о карте, то есть регуляторные последовательности в данном случае соотносятся с генами, которыми они управляют. По оценкам самих авторов, им удалось определить регуляторные последовательности для 95% генов, для которых используется такие управляющие элементы. Сравнив свои результаты с данными о мутациях у здоровых и больных людей (которые были получены другим геномным мегапроектом, GWAS), исследователи обнаружили, что большая часть болезнетворных мутаций попадает не в сами гены, а в их регуляторные элементы (чего, наверное, можно было ожидать: болезни связаны не столько с изменениями в генах, сколько с изменениями в управлении генами). Более того, учёные даже решили «частную задачу» для рака толстой кишки, проанализировав изменения в регуляции генов, характерные именно для этой опухоли.
В общем, значение и перспективы результатов проекта FANTOM настолько велики и очевидны, что и описывать их смысла нет. Ну а более подробно об этом можно почитать, например, в двух статьях в Nature (1 и 2), в которых суммированы самые важные результаты.
Подготовлено по материалам RIKEN. ?зображение на заставке принадлежит Shutterstock.
